Тромбоциты, вырабатываемые в костном мозге и циркулирующие в периферической крови, отвечают за одну из ее важных функций — свертываемость. Отклонения от нормальных референсных значений тромбоцитов в общем анализе крови повышают риск кровотечений или наоборот — тромбозов. Патологические состояния, связанные с тромбоцитами, можно разделить на три группы: тромбоцитоз (повышение уровня тромбоцитов), тромбоцитопения (снижение), тромбоцитопатия (при нормальном уровне тромбоцитов их свойства нарушены). О том, как заподозрить патологию и провести диагностический поиск, в интервью «Медвестнику» рассказала руководитель Республиканского центра патологии гемостаза, главный внештатный специалист Минздрава по гемостазиопатиям, кандидат мед. наук Екатерина Кабаева.

 

Тромбоцитоз

 

Екатерина КабаеваЕкатерина Николаевна, какой уровень тромбоцитов в крови считается нормальным, а в каких случаях ВОП должен заподозрить патологию?

 

Нормальный уровень тромбоцитов составляет 150–450х10⁹/л. При этом не имеет значения, к какой границе ближе находится показатель — к верхней или нижней: если он входит в границы референсных значений — это норма.

 

Патологию можно заподозрить при выявлении в повторных (неоднократных) исследованиях повышения уровня тромбоцитов более 450х10⁹/л или снижения тромбоцитов менее 150х10⁹/л.

 

Какие состояния и заболевания могут привести к повышению концентрации тромбоцитов в периферической крови?

 

Причиной тромбоцитоза в первую очередь является реактивный, или вторичный, тромбоцитоз — 450–700 (до 1000)х10⁹/л при следующих состояниях:

 

• кровопотеря, травма;

• хирургические вмешательства;

• злокачественные новообразования (рак простаты, почки, мочевого пузыря, мезотелиома, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы);

• после спленэктомии;

• железодефицитная анемия, гемолитическая анемия;

• воспалительные процессы;

• восстановлении гемопоэза после цитостатической терапии;

• амилоидоз;

• применение некоторых лекарственных средств (В12, андрогены, эпинефрин, эритропоэтин и др.).

Однако при обнаружении у пациента в ряде повторных исследований повышения уровня тромбоцитов  >800 (1000)х10⁹/л и исключении тех состояний, которые могут быть причиной реактивного тромбоцитоза, можно заподозрить первичный (клональный) тромбоцитоз, который связан непосредственно с гематологической патологией и дебютом хронического миелопролиферативного заболевания, например, хронический миелоидный лейкоз, первичный миелофиброз, эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия.

 

Какие методы исследования применяются в процессе дифференциальной диагностики при тромбоцитозе?

 

Основную информацию о тромбоцитах можно получить из общего анализа крови (ОАК), выполненного на гематологическом анализаторе. Это следующие параметры:

 

• PDW — ширина распределения тромбоцитов по объему (%),

• MPV — средний объем тромбоцитов (фл),

• P-LCR — количество гигантских ( >12 мкм) тромбоцитов (%),

• PCT — тромбокрит (%),

• тромбоциты по Фонио (х10⁹/л).

MPV (mean platelet volume, средний объем тромбоцитов) — диапазон нормы: 9,1–11,9 фл. MPV увеличивается с возрастом: с 8,6–8,9 фл у детей 1–5 лет до 9,5–10,6 фл у людей старше 70 лет. Молодые кровяные пластинки имеют больший объем, поэтому при ускорении тромбоцитопоэза средний объем тромбоцитов возрастает. Увеличение MPV наблюдается у больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, миелопролиферативными заболеваниями, атеросклерозом, у курильщиков и лиц, страдающих алкоголизмом. MPV снижается после спленэктомии, при синдроме Вискотта —  Олдрича.

 

PDW (степень анизоцитоза тромбоцитов) отражает гетерогенность популяции этих клеток по размерам. Наличие в крови преимущественно молодых форм приводит к сдвигу гистограммы вправо, старые клетки располагаются в гистограмме слева (см. рис. 1).

 

Для дифференциальной диагностики реактивного тромбоцитоза применяются различные клинико-лабораторные и инструментальные исследования. При онкопоиске выполняются: УЗИ и КТ органов брюшной полости и грудной клетки, онкомаркеры (PSA и др.), ФГДС, колоноскопия, маммография, УЗИ предстательной железы и др.

 

В ОАК необходимо обратить внимание на наличие анемии и установить ее причину. Для исключения железодефицита в биохимическом анализе крови проводят тесты феррокинетики (ферритин, % насыщение трасферрина железом, сывороточное железо); для исключения гемолитической анемии — тесты на гемолиз:  ЛДГ, билирубин — фракции, гаптоглобин, свободный гемоглобин крови и мочи, в ОАК обращаем внимание на ретикулоциты (%).

 

Также в БАК следует определить СРБ как возможную причину воспалительного тромбоцитоза.

 

В каком случае ВОП должен направить пациента на консультацию к гематологу? Какие результаты исследования нужно иметь при себе? 

 

В случае, если причину тромбоцитоза не установили, а высокий уровень тромбоцитов сохраняется, пациента направляют к гематологу. Также показанием для направления к гематологу является наличие других изменений в ОАК помимо тромбоцитоза — лейкоцитоз или лейкопения, повышение гемоглобина или анемия. Либо клинические проявления в виде тромбозов, особенно редкой локализации, в частности тромбозы воротной, селезеночной вены, печеночных вен, а также увеличение селезенки.

 

Исследования, которые необходимо иметь при направлении к гематологу:

 

• ОАК 2–3 раза (в т. ч. количество тромбоцитов, ретикулоциты при анемиях);

• БАК (общий белок, протеинограмма, мочевина, креатинин, билирубин по фракциям, трансаминазы, ЛДГ, железо сыворотки, CРБ, ферритин);

• общий анализ мочи;

• УЗИ органов брюшной полости (или КТ ОБП);

• рентгенография органов грудной клетки (или КТ ОГК);

• при анемиях: ФГДС, колоноскопия, консультация гинеколога, уровень гормонов щитовидной железы.

 

Чем опасен тромбоцитоз?

 

Прежде всего возможными тромбозами, в том числе ТЭЛА, тромботическими инфарктами головного мозга. Также возможным наличием у пациента онкологического процесса.

 

Требуется ли коррекция повышенного уровня тромбоцитов? Если да, то в каких случаях и как? 

 

Безусловно. При уровне тромбоцитов до 600–700х10⁹/л возможно назначение аспиринсодержащих препаратов в качестве антиагрегантов с целью тромбопрофилактики. Однако при уровне тромбоцитов более 1000х10⁹/л на фоне гематологических клональных заболеваний существует риск развития тромбогеморрагического синдрома, когда функциональные свойства тромбоцитов также снижаются и появляется риск кровоточивости по капиллярному типу (петехиальному). Тогда необходимо быстро снизить уровень тромбоцитов приемом цитостатических препаратов либо тромбоцитаферезом.

 

Тромбоцитопения

 

При какой концентрации тромбоцитов в периферической крови выставляется диагноз тромбоцитопении?

 

При снижении уровня тромбоцитов менее 150х10⁹/л в нескольких повторных исследованиях.

 

Какие могут быть причины снижения тромбоцитов в крови и какие заболевания связаны со снижением уровня тромбоцитов?

 

Согласно результатам опроса врачей I-WISh, причинами снижения тромбоцитов являются: системные заболевания соединительной ткани, в частности, системная красная волчанка, лекарственная тромбоцитопения, хронический лимфолейкоз, антифосфолипидный синдром, гепатит С, инфекция Helicobacter pylori, синдром Эванса, ВИЧ, В12- и фолиеводефицитная анемии, гиперспленизм, ДВС-синдром, острый и хронический лейкоз, иммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, а также последствия полихимиотерапии.

 

Какие факторы могут повлиять на достоверность результатов на этапах подготовки к сдаче анализа, забора образца крови и выполнения исследования? Имеет ли значение прием каких-либо лекарственных препаратов пациентом? 

 

Нужно учитывать все факторы, которые касаются преаналитического этапа при исследовании на коагулограмму.

 

Один из главных аспектов, который нужно соблюсти, — отмена аспиринсодержащих препаратов или НПВС за 10–14 дней до исследования.

 

Для тестирования агрегационной способности тромбоцитов рекомендуется применение прямых ингибиторов тромбина и нефракционированного гепарина. Они оказывают наименьшее интерферирующее действие на агрегацию тромбоцитов. Очень важно сократить до минимума время между взятием крови и центрифугированием. До центрифугирования кровь необходимо хранить в закрытых пробирках только при комнатной температуре (от +18 до +24 °С). Нарушение температурного режима может привести к гемолизу эритроцитов и активации тромбоцитов.

 

Помимо аспиринсодержащих и НПВС какие еще препараты могут повлиять на результат исследования?

 

Рисунок 2. Препараты, которые могут привести к лекарственно-индуцированной тромбоцитопении.При сборе анамнеза врач особое внимание должен уделять лекарственному анамнезу, спрашивать, какие конкретно препараты принимает или принимал пациент, в какой дозе и как длительно.

 

Следует помнить, что прием, особенно в течение продолжительного времени, некоторых препаратов может привести к лекарственно-индуцированной тромбоцитопении. В частности, это лекарственные средства, применяемые в лечении кардиологической, неврологической патологии, целый ряд антимикробных препаратов (см. рис. 2).

 

У пациентов с хроническим алкоголизмом часто наблюдается снижение уровня тромбоцитов в крови. Каков механизм этого явления?

 

Механизм этого явления неиммунный. Под воздействием токсических веществ, в том числе и алкоголя, происходит угнетение костного мозга и снижение выработки тромбоцитов мегакариоцитами костного мозга.

 

Чем опасна тромбоцитопения? 

 

Опасны клинические проявления в виде геморрагического синдрома. Его вероятность тем выше, чем ниже уровень тромбоцитов. Вот примерные уровни и возможность развития клинических проявлений:

 

• до 50х10⁹/л — бессимптомно, при больших оперативных вмешательствах повышен риск кровотечений;

• 49–30х10⁹/л — выраженная кровоточивость при травмах, в местах сдавления;

• 29–10х10⁹/л — выраженная кровоточивость при минимальных повреждениях;

• <10х10⁹/л  — спонтанные кровоизлияния (в кожу, слизистые, склеры, внутримозговые гематомы и т. д.).

 

Какие методы применяются для дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза тромбоцитопении? 

 

При подозрении на тромбоцитопению в первую очередь следует провести повторное исследование ОАК в пробирке с цитратом (исключаем ЭДТА-индуцированную тромбоцитопению) (см. рис. 3, 4).

 

Выполняются инструментальные методы диагностики: УЗИ органов брюшной полости, рентгенография или КТ органов грудной клетки.

 

Среди дополнительных методов диагностики:

 

• подсчет тромбоцитов по Фонио и морфология тромбоцитов (см. рис. 5–8);

• антитромбоцитарные антитела; антифосфолипидные антитела (антикардиолипины,  В2-гликопротеины), волчаночный антикоагулянт; антинуклеарные антитела, антитела к двухспиральной ДНК; анти-ТПО (антитела к ТТГ);

• проба Кумбса (прямая и непрямая);

• антитела и ДНК к вирусам герпетической группы (цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр), вирус гепатита С, ВИЧ;

• маркеры тромбофилии (при наличии тромбозов в анамнезе либо патологии беременности);

• иммунохимический анализ крови;

• цитологическое (миелограмма) и гистологическое (трепанобиопсия) исследование костного мозга.

Начиная с 2021 года по настоящее время протекает панзоотия высокопатогенного гриппа птиц (далее – ВГП) подтипа Н5 с охватом новых стран и континентов (страны Европы, Азии, Африки, Северной и Южной Америки), нанося колоссальный экономический ущерб, связанный с проведением надзорных, противоэпизоотических и ограничительных мероприятий (запрет на экспорт птицеводческой продукции). Регистрируются случаи заболевания и гибели от ВГП млекопитающих (лисы, медведи, морские львы и др.), что создает предпосылки для возможной мутации вируса ВГП и опасности для здоровья людей.

Вирус способен передаваться от зараженных птиц людям. Птичий грипп у человека впервые обнаружили в 1997 году в Гонконге. Заболевание возникло вследствие контакта с домашними пернатыми. Из 18 инфицированных гонконгцев скончалось 6. Исследования показали, что причиной патологии стал штамм вируса H5N1.

В 1997 году поступали сведения об инфицировании людей высокопатогенным птичьим гриппом A(H5N1) во время вспышки гриппа среди домашней птицы в Гонконге. С 2003 года этот птичий вирус распространился из Азии в Европу и Африку и закрепился в популяциях домашней птицы в некоторых странах. Вспышки привели к инфицированию миллионов домашних птиц, сотням случаев заболевания и многим случаям летального исхода у людей.

В 2005 году было зафиксировано 112 случаев заражения людей в разных странах (Вьетнам, Индонезия, Камбоджа, Таиланд). В результате скончались 64 человека. Эти факты свидетельствуют о том, что заболевание представляет большую опасность для людей.

23.02.2023 национальный координатор Камбоджи по Международным медико-санитарным правилам сообщил Всемирной организации здравоохранения (далее – ВОЗ) о регистрации двух случаев птичьего гриппа A (H5N1) среди людей. Впервые вспышка высокопатогенного гриппа птиц H5N1 на территории Камбоджи была выявлена в популяциях диких птиц в декабре 2003 года. С тех пор и до 2014 года в стране спорадически отмечались случаи заболевания людей, вызванные передачей вируса от домашней птицы человеку.

По данным ВОЗ животных 48 стран выявили грипп птиц в 2023 году. В Российской Федерации за истекший период 2023 года зарегистрировано 26 вспышек заболевания в популяции домашних и диких птиц.

Водоплавающие птицы являются основным естественным резервуаром для большинства подтипов вирусов гриппа A. Большая часть этих подтипов вызывают у птиц бессимптомные или легкие инфекции, причем набор симптомов зависит от особенностей вируса.

В ходе многолетних исследований Национальной академии наук Республики Беларусь, учеными установлено, что через территорию Беларуси во время весенней миграции пролетают птицы в пределах двух глобальных пролетных путей – через Восточно-Атлантического и Черноморско-Средиземноморского. Наиболее крупный – «Полесский» пролетный путь, центральной осью которого является пойма реки Припять (восточное направление).

Большинство случаев инфицирования людей ВГП А(H5N1) связано с прямыми или косвенными контактами с инфицированной живой или мертвой домашней птицей.